19年后，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷(kū )髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。　　在琼斯的老友奥克斯发现(xiàn )水晶头骨前，这一切还(hái )只是传说。可奥克斯之后却(què )不知何故丧失了(le )心智，并落入苏联特工队的(de )手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜（Cate Blanchett饰）深(shēn )深着迷(mí )于所(suǒ )谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行(háng )人与其共同前往亚(yà )马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。　　在秘鲁密林，琼斯等人和苏军(jun1 )展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难(nán )万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……